Hla dq là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về HLA-DQ

HLA-DQ là một phân tử protein thuộc nhóm kháng nguyên bạch cầu người (HLA - Human Leukocyte Antigen), thuộc lớp II trong hệ thống phức hợp phù hợp mô chính (MHC class II). Đây là một heterodimer gồm hai chuỗi: chuỗi alpha do gen HLA-DQA1 mã hóa và chuỗi beta do gen HLA-DQB1 mã hóa. HLA-DQ có mặt trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) như tế bào đuôi gai, đại thực bào và tế bào B.

HLA-DQ đóng vai trò quan trọng trong hệ miễn dịch thích nghi. Nó đảm nhận chức năng trình diện các peptide ngoại lai – đặc biệt là những peptide có nguồn gốc từ vi khuẩn, virus hoặc protein thức ăn – lên bề mặt tế bào, từ đó được nhận diện bởi tế bào T hỗ trợ (CD4⁺). Đây là bước đầu tiên trong quá trình kích hoạt phản ứng miễn dịch dịch thể, sản xuất kháng thể và hình thành trí nhớ miễn dịch.

Vị trí gen mã hóa HLA-DQ nằm trong vùng MHC lớp II trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 (6p21.3). Cặp alen của mỗi gen (DQA1 và DQB1) có thể kết hợp theo nhiều cách khác nhau, tạo nên sự đa dạng về mặt di truyền học và miễn dịch học. Tính đa hình cao của HLA-DQ giúp tăng khả năng nhận diện mầm bệnh nhưng cũng liên quan đến nguy cơ phát triển các bệnh tự miễn.

Cấu trúc phân tử và gen mã hóa

HLA-DQ là một glycoprotein xuyên màng có cấu trúc heterodimer, gồm hai chuỗi α (alpha) và β (beta). Mỗi chuỗi có một miền ngoại bào, một đoạn xuyên màng và một đuôi nội bào ngắn. Vùng ngoại bào của hai chuỗi tạo thành rãnh liên kết peptide – nơi các đoạn peptide ngoại lai được neo giữ để trình diện cho tế bào T.

Gen HLA-DQA1 mã hóa chuỗi α và gen HLA-DQB1 mã hóa chuỗi β. Các gen này nằm gần nhau trên nhiễm sắc thể 6 và đều có tính đa hình rất cao. Mỗi người có thể thừa hưởng một alen DQA1 và một alen DQB1 từ mỗi bố mẹ, dẫn đến tổ hợp đa dạng của HLA-DQ heterodimers. Một số alen có khả năng kết hợp đặc biệt để tạo thành các haplotype có ý nghĩa miễn dịch đặc hiệu.

Một số haplotype phổ biến:

• DQ2.5: DQA1*05:01 / DQB1*02:01 – thường gặp ở người châu Âu, liên quan đến bệnh celiac
• DQ8: DQA1*03:01 / DQB1*03:02 – liên quan đến đái tháo đường type 1
• DQ6: DQA1*01:02 / DQB1*06:02 – thường có vai trò bảo vệ miễn dịch

Bảng mô tả tóm tắt cấu trúc và đặc điểm gen HLA-DQ:

Thành phần	Gen mã hóa	Vị trí	Vai trò chính
Chuỗi α	HLA-DQA1	6p21.3	Gắn peptide, tạo rãnh liên kết
Chuỗi β	HLA-DQB1	6p21.3	Quyết định tính đặc hiệu haplotype

Tham khảo thêm: HLA-DQA1 gene - NCBI

Vai trò sinh lý trong miễn dịch

Chức năng chính của HLA-DQ là trình diện các peptide có nguồn gốc ngoại sinh cho tế bào T CD4⁺. Khi một tế bào trình diện kháng nguyên như đại thực bào thực hiện thực bào vi khuẩn, các protein ngoại lai bị phân giải thành peptide nhỏ, sau đó được nạp vào rãnh liên kết peptide của phân tử HLA-DQ. Phức hợp HLA-DQ–peptide được vận chuyển ra bề mặt tế bào để tế bào T nhận diện.

Sự gắn kết giữa peptide và phân tử HLA-DQ có tính chọn lọc cao và phụ thuộc vào đặc điểm cấu trúc của rãnh liên kết. Các acid amin của peptide sẽ tương tác với các vị trí cố định trong rãnh, gọi là "anchor residues". Cấu trúc ba chiều của phân tử HLA-DQ sẽ quyết định khả năng kích hoạt hay không kích hoạt đáp ứng miễn dịch.

Chuỗi phản ứng miễn dịch sau trình diện:

1. Tế bào trình diện kháng nguyên (APC) thực bào kháng nguyên
2. Peptide được trình diện thông qua HLA-DQ
3. Tế bào T CD4⁺ nhận diện và hoạt hóa
4. Khởi động đáp ứng miễn dịch: sản xuất cytokine, hoạt hóa B cell, tạo kháng thể

Các tế bào biểu hiện HLA-DQ mạnh nhất:

• Tế bào B
• Đại thực bào mô
• Tế bào đuôi gai

Sự đa hình và di truyền HLA-DQ

HLA-DQ là một trong những phức hợp protein có tính đa hình (polymorphism) cao nhất ở người. Sự đa hình này tập trung ở các vùng mã hóa rãnh liên kết peptide, giúp mở rộng khả năng nhận diện và đáp ứng với nhiều loại kháng nguyên khác nhau từ môi trường. Tính đa hình cao góp phần vào sự biến thiên trong khả năng miễn dịch giữa các cá nhân và quần thể.

Các tổ hợp alen (haplotype) của DQA1 và DQB1 tạo thành các phân tử DQ khác nhau. Một haplotype cụ thể có thể liên quan đến tăng hoặc giảm nguy cơ mắc bệnh tự miễn. Sự phân bố các haplotype mang tính chủng tộc và khu vực địa lý, phản ánh lịch sử tiến hóa và chọn lọc tự nhiên của quần thể người.

Ví dụ về haplotype và liên hệ bệnh lý:

Haplotype	DQA1	DQB1	Bệnh liên quan
DQ2.5	*05:01	*02:01	Celiac, viêm da dạng herpes
DQ8	*03:01	*03:02	Đái tháo đường type 1
DQ6	*01:02	*06:02	Bảo vệ khỏi MS, narcolepsy

Tính di truyền của HLA-DQ tuân theo quy luật Mendel, với tính chất đồng trội (co-dominant). Do đó, mỗi người đều biểu hiện hai phiên bản phân tử HLA-DQ khác nhau – một từ bố và một từ mẹ. Việc phân tích các haplotype có thể hỗ trợ đánh giá nguy cơ bệnh lý và tính phù hợp trong ghép tạng.

Liên quan với bệnh Celiac

Bệnh celiac là một rối loạn tự miễn đặc hiệu ở ruột non, xảy ra khi người bệnh tiêu thụ gluten – một nhóm protein có trong lúa mì, lúa mạch và lúa mạch đen. Phân tử HLA-DQ giữ vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của bệnh celiac, đặc biệt là các haplotype DQ2.5 và DQ8. Khoảng 90–95% bệnh nhân celiac mang haplotype DQ2.5, phần lớn còn lại mang DQ8.

Khi gluten được tiêu hóa, enzym transglutaminase mô (tTG) sẽ biến đổi một số peptide thành dạng có điện tích âm cao hơn. Những peptide đã biến đổi này gắn với rãnh liên kết của HLA-DQ2 hoặc DQ8 trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên, từ đó kích hoạt mạnh mẽ tế bào T CD4⁺ dẫn đến tổn thương niêm mạc ruột non.

Biểu hiện lâm sàng của bệnh celiac bao gồm:

• Tiêu chảy mãn tính
• Sụt cân, thiếu máu, suy dinh dưỡng
• Viêm da dạng herpes (dermatitis herpetiformis)
• Rối loạn hấp thu vi chất: sắt, vitamin B12, vitamin D

Xét nghiệm HLA-DQ không dùng để chẩn đoán xác định bệnh celiac, nhưng có giá trị loại trừ bệnh. Nếu bệnh nhân không mang DQ2 hoặc DQ8, xác suất mắc bệnh là rất thấp. Do đó, HLA-DQ typing là một bước hỗ trợ quan trọng trong quy trình đánh giá bệnh lý không điển hình.

Tham khảo: Celiac Disease and HLA-DQ Typing - NCBI

HLA-DQ và các bệnh tự miễn khác

Ngoài bệnh celiac, nhiều nghiên cứu đã xác định mối liên quan di truyền giữa các haplotype HLA-DQ và các bệnh tự miễn khác. Khả năng trình diện autoantigen – tức là các peptide có nguồn gốc từ chính cơ thể – là cơ chế trung tâm khiến HLA-DQ góp phần vào sự sai lệch đáp ứng miễn dịch.

Một số bệnh tự miễn liên quan đến HLA-DQ:

• Đái tháo đường type 1: thường liên quan đến DQ8 (DQA1*03:01 / DQB1*03:02)
• Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE): có thể liên quan đến DQ6
• Viêm tuyến giáp Hashimoto: liên quan đến nhiều haplotype HLA class II
• Bệnh viêm đa khớp dạng thấp (RA): kết hợp yếu hơn nhưng vẫn đáng chú ý

Tương quan giữa haplotype và bệnh lý có thể thay đổi tùy theo dân số. Ở một số quần thể, DQ2 cũng được ghi nhận liên quan đến nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường type 1. Cơ chế chung thường xoay quanh việc HLA-DQ trình diện các đoạn peptide tự thân tới tế bào T CD4⁺, kích thích phản ứng miễn dịch phá hoại mô đặc hiệu.

Tham khảo thêm: HLA-DQ Associations in Autoimmunity - Frontiers in Immunology

HLA-DQ trong cấy ghép và phản ứng thải ghép

Trong lĩnh vực cấy ghép cơ quan, đặc biệt là ghép thận, HLA-DQ là một chỉ số quan trọng để đánh giá sự phù hợp giữa người cho và người nhận. Bất tương hợp HLA-DQ có thể dẫn đến hình thành kháng thể kháng HLA-DQ (anti-HLA-DQ antibodies), làm tăng nguy cơ thải ghép cấp và thải ghép mạn.

Phản ứng thải ghép qua trung gian kháng thể (ABMR - antibody-mediated rejection) thường bắt nguồn từ việc hệ miễn dịch của người nhận phát hiện HLA lạ từ người cho, dẫn đến sản xuất kháng thể đặc hiệu. Các kháng thể kháng DQ là nguyên nhân chính của ABMR muộn, và thường không đáp ứng tốt với điều trị ức chế miễn dịch thông thường.

Phác đồ ghép thận hiện đại thường bao gồm xét nghiệm sàng lọc:

• Kiểu gen HLA (HLA typing) cả lớp I và lớp II
• Xét nghiệm kháng thể HLA đặc hiệu (DSA – donor-specific antibodies)
• Luminex single antigen bead để phát hiện anti-HLA-DQ

Việc xác định nguy cơ miễn dịch liên quan đến HLA-DQ giúp cải thiện chiến lược ghép cá nhân hóa, tăng tỷ lệ sống còn của mảnh ghép và giảm nguy cơ biến chứng sau cấy ghép.

Tham khảo: Impact of HLA-DQ Antibodies in Kidney Transplantation - Kidney International

Các kỹ thuật xét nghiệm HLA-DQ

Xét nghiệm HLA-DQ có thể thực hiện bằng nhiều kỹ thuật sinh học phân tử và miễn dịch học. Mục tiêu là xác định kiểu gen HLA-DQA1 và DQB1, hoặc phát hiện kháng thể đặc hiệu chống lại HLA-DQ.

Các phương pháp phổ biến:

• PCR-SSP (Sequence-Specific Primers): xác định nhanh alen đặc hiệu
• PCR-SSO (Sequence-Specific Oligonucleotides): sử dụng đầu dò lai
• Real-time PCR: định lượng alen theo thời gian thực
• Giải trình tự thế hệ mới (NGS): phân tích chính xác toàn bộ vùng gen HLA
• Phản ứng Luminex: phát hiện kháng thể kháng HLA trên vi hạt từ tính

Bảng tổng hợp phương pháp và ứng dụng:

Phương pháp	Đặc điểm	Ứng dụng chính
PCR-SSP	Nhanh, đơn giản	Sàng lọc ban đầu
NGS	Độ phân giải cao	Phân tích haplotype, nghiên cứu
Luminex	Định danh kháng thể	Đánh giá nguy cơ thải ghép

Ý nghĩa lâm sàng và tiềm năng nghiên cứu

HLA-DQ là một chỉ dấu di truyền có giá trị lớn trong y học cá thể hóa. Trong lâm sàng, xét nghiệm HLA-DQ giúp chẩn đoán và sàng lọc nguy cơ bệnh tự miễn, hỗ trợ quyết định điều trị, và dự đoán tiên lượng sau ghép tạng. Đối với bệnh celiac, test HLA-DQ có thể loại trừ bệnh với độ nhạy gần 100%.

Trong nghiên cứu, HLA-DQ là đối tượng của nhiều dự án lớn về miễn dịch học, di truyền học quần thể, dịch tễ học và phát triển vaccine. Một số hướng tiếp cận đang được khai thác bao gồm:

• Thiết kế vaccine dung nạp miễn dịch riêng cho từng haplotype
• Phân tích mối liên hệ giữa HLA-DQ và hệ vi sinh vật đường ruột
• Ứng dụng trí tuệ nhân tạo để dự đoán đáp ứng kháng nguyên dựa trên cấu trúc HLA

Tài liệu tham khảo

1. HLA-DQA1 Gene - NCBI
2. Celiac Disease and HLA-DQ Typing - NCBI
3. Impact of HLA-DQ Antibodies in Kidney Transplantation - Kidney International
4. HLA-DQ Heterodimer Associations in Autoimmune Disease - Frontiers in Immunology
5. Major Histocompatibility Complex (MHC) - NCBI Bookshelf